Las trombofilias hereditarias constituyen un grupo de enfermedades que predisponen al desarrollo de tromboembolismo arterial y venoso, debido a la deficiencia o ganancia de función de factores anticoagulantes o procoagulantes. La expresión y penetrancia genética de estas enfermedades es diversa, y las formas de presentación clínica varía. Además, el riesgo de las manifestaciones del proceso dependen del número de copias genómicas alteradas por cada célula, de forma que si únicamente presenta la mutación uno de los dos alelos (heterocigótico), el riesgo de manifestar el proceso es menor, que cuando las copias de ambos alelos están afectadas (homocigótico).
El Factor V de Leiden es responsable de la forma más frecuente de trombofilia hereditaria. El 10% de los individuos afectados pueden desarrollar trombosis venosas profundas y tromboembolismos. Este proceso se ha asociado también con un incremento del riesgo de pérdida fetal, y otras complicaciones durante la gestación como pre-eclampsia, lentitud de desarrollo fetal, o desprendimiento de placenta. Este proceso se debe a una mutación en el gen F5 (cromosoma 1q23) el cual codifica para el Factor V de la coagulación, donde una única variante, la sustitución del nucleótido G por el nucleótido A en la posición 1691 (c.1691G>A) provoca el reemplazo en la proteína de una Arginina por una Glutamina en la posición 506.
La Protrombina o Factor II es el precursor de la Trombina, el efector final de la cascada de la coagulación que conduce a la formación de Fibrina. La Protrombina es una enzima clave ya que promueve la coagulación por retroalimentación positiva y la anticoagulación mediante la activación de la vía de la Proteína C. La presencia de la sustitución del nucleótido G por el nucleótido A en la posición 20210 en la región 3’-no codificante del gen F2 (cromosoma 11 p11.2) que codifica para la Protrombina humana, está asociada con un aumento de los niveles plasmáticos de la proteína con el consecuente incremento en el riesgo (2,8 veces) de desarrollar trombosis venosa, infarto de miocardio y trombosis en venas cerebrales.
La 5,10-Metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es una enzima que interviene en el metabolismo de la homocisteína, aminoácido sulfurado producto intermedio del metabolismo de la metionina, que a su vez procede de las proteínas de la dieta. Esta enzima cataliza la producción de 5-metil-tetrahidrofolato, la forma primaria de folato sérico, cosustrato para la remetilación de homocisteína a metionina. El déficit hereditario de esta enzima codificada por el gen MTHFR (cromosoma 1p36.3), es una de las causas de homocistinuria. Las principales variantes asociadas a disminución en la actividad enzimática, y por ende a niveles elevados de homocisteinemia, son:
1. sustitución del nucleótido Citosina por Timina en la posición 677 del gen (c.677C>T)
2. sustitución del nucleótido Adenina por Citosina en la posición 1298 del gen (c.1298A>C).
El Inhibidor del Activador del Plasminógeno tipo 1 (PAI-1) es el principal inhibidor fisiológico de la actividad del sistema fibrinolítico mediante la inhibición del Activador del Plasminógeno tisular (tPA) y del Activador del Plasminógeno tipo uroquinasa (uPA), por lo que un incremento en su concentración plasmática se asocia a eventos trombóticos. El polimorfismo que consiste en una sola inserción/deleción de un nucleótido Guanina en la posición 675 de la región promotora del gen SERPINE-1 (cromosoma 7 q22.1) tiene una acción reguladora de la concentración plasmática de PAI-1. Esta deleción provoca que represores transcripcionales no puedan unirse a la región promotora lo que se traduce en un incremento en la expresión de PAI-1, favoreciendo la disminución en la actividad del sistema fibrinolítico. Los individuos con la deleción en ambos alelos (homocigotos) o en uno solo de ellos (heterocigotos) presentan concentraciones plasmáticas de PAI-1 más elevadas que los individuos sin la deleción en ambos alelos, aumentando el riesgo de eventos trombóticos.
El Factor V de Leiden es responsable de la forma más frecuente de trombofilia hereditaria. El 10% de los individuos afectados pueden desarrollar trombosis venosas profundas y tromboembolismos. Este proceso se ha asociado también con un incremento del riesgo de pérdida fetal, y otras complicaciones durante la gestación como pre-eclampsia, lentitud de desarrollo fetal, o desprendimiento de placenta. Este proceso se debe a una mutación en el gen F5 (cromosoma 1q23) el cual codifica para el Factor V de la coagulación, donde una única variante, la sustitución del nucleótido G por el nucleótido A en la posición 1691 (c.1691G>A) provoca el reemplazo en la proteína de una Arginina por una Glutamina en la posición 506.
La Protrombina o Factor II es el precursor de la Trombina, el efector final de la cascada de la coagulación que conduce a la formación de Fibrina. La Protrombina es una enzima clave ya que promueve la coagulación por retroalimentación positiva y la anticoagulación mediante la activación de la vía de la Proteína C. La presencia de la sustitución del nucleótido G por el nucleótido A en la posición 20210 en la región 3’-no codificante del gen F2 (cromosoma 11 p11.2) que codifica para la Protrombina humana, está asociada con un aumento de los niveles plasmáticos de la proteína con el consecuente incremento en el riesgo (2,8 veces) de desarrollar trombosis venosa, infarto de miocardio y trombosis en venas cerebrales.
La 5,10-Metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es una enzima que interviene en el metabolismo de la homocisteína, aminoácido sulfurado producto intermedio del metabolismo de la metionina, que a su vez procede de las proteínas de la dieta. Esta enzima cataliza la producción de 5-metil-tetrahidrofolato, la forma primaria de folato sérico, cosustrato para la remetilación de homocisteína a metionina. El déficit hereditario de esta enzima codificada por el gen MTHFR (cromosoma 1p36.3), es una de las causas de homocistinuria. Las principales variantes asociadas a disminución en la actividad enzimática, y por ende a niveles elevados de homocisteinemia, son:
1. sustitución del nucleótido Citosina por Timina en la posición 677 del gen (c.677C>T)
2. sustitución del nucleótido Adenina por Citosina en la posición 1298 del gen (c.1298A>C).
El Inhibidor del Activador del Plasminógeno tipo 1 (PAI-1) es el principal inhibidor fisiológico de la actividad del sistema fibrinolítico mediante la inhibición del Activador del Plasminógeno tisular (tPA) y del Activador del Plasminógeno tipo uroquinasa (uPA), por lo que un incremento en su concentración plasmática se asocia a eventos trombóticos. El polimorfismo que consiste en una sola inserción/deleción de un nucleótido Guanina en la posición 675 de la región promotora del gen SERPINE-1 (cromosoma 7 q22.1) tiene una acción reguladora de la concentración plasmática de PAI-1. Esta deleción provoca que represores transcripcionales no puedan unirse a la región promotora lo que se traduce en un incremento en la expresión de PAI-1, favoreciendo la disminución en la actividad del sistema fibrinolítico. Los individuos con la deleción en ambos alelos (homocigotos) o en uno solo de ellos (heterocigotos) presentan concentraciones plasmáticas de PAI-1 más elevadas que los individuos sin la deleción en ambos alelos, aumentando el riesgo de eventos trombóticos.